Problemática
La Autoridad Regulatoria rechaza el dossier de registro por Equivalencia del producto “Aeq” de una empresa formuladora de agroquímicos, ya que encuentra presente en el estudio de Five Batch una nueva impureza con respecto al perfil tomado como referencia sobre la base del primer registrante del activo (“Astd”), quien aportó data completa para soportar el primer registro.
Por tal motivo, la empresa que inició los trámites para registrar su producto bajo el concepto de equivalencia debía abandonar sus intenciones o, generar un registro con data completa (provisión de estudios subcrónicos y crónicos).
Evaluación de la situación
Existiendo antecedentes, en la Autoridad Regulatoria pertinente, respecto a reconocer como equivalentes a dos activos que presenten un diferencial en el sesgo de composición porcentual , si es que este diferencial está basado en una impureza que, aunque nueva, se demuestre fehacientemente que su presencia y concentración no representa un riesgo incremental, para la salud humana o el ambiente, del “Aeq” respecto del “Astd”.
Con esta perspectiva se decide participar en la problemática, asesorando a la empresa registrante para la consecución del registro por Equivalencia.
Circunstancias Particulares
La concentración de la impureza era tan baja que las cantidades a obtener, por separación de ésta del activo, eran suficientes para la confirmación estructural de la misma pero no para la realización de estudios toxicológicos. La ruta de síntesis de la impureza, aunque se trataba de un isómero estructural del activo, requería altos consumos energéticos y un importante número de pasos extras a la síntesis de aquél, además del uso de reactivos de alto costo, por lo que era inviable, desde el punto de vista tanto práctico como económico, obtener cantidades tales de la impureza que permitieran la realización de estudios toxicológicos para demostrar el no incremento de riesgo mediante la realización de estudios tanto “in vivo” como “ex vivo” o en “in vitro”, por lo que considerar la vía “in silico” eras más que adecuado.
Servicio efectuado
Se realiza la predicción Q(SAR) de varios “End Points”, acordados con el sponsor y la autoridad, tanto sobre la impureza como sobre el activo de manera de evaluar el sesgo predictivo del sistema Q(SAR) y se demuestra el no incremento de riesgo, con un grado de aproximación aceptablemente derivado del algoritmo utilizado en la predicción realizada. Esto se realizó conjuntamente con la evaluación, desde el punto de vista químico y toxicológico, de la naturaleza y propiedades químico estructurales que se identifican en la impureza, aplicándose además criterios de base racional y experimental para evaluar los resultados de la predicción Q(SAR) a los fines de aportar una conclusión profesional relativa a los mismos.
Comentarios
La impureza no estaba catalogada ni nomenclada por CAS por lo que no se pudo hacer uso del número respectivo, debido a su inexistencia. Quedaba
entonces recurrir a la escritura Smiles, nomenclatura IUPAC o diagramación gráfica, de la molécula. Smiles presentaba ambigüedades irresolubles en cuanto a la estereo-estructuración de la impureza, con IUPAC se presentaba la desventaja de que en Inglés existe terminología química precisa e intraducible al Español para distintos grupos químicos, de manera que podría crearse una apreciación incorrecta por parte de la autoridad o el sponsor si alguno de ellos no poseía una cotidianeidad robusta en el manejo de ésta terminología, por lo que se optó por generar un archivo “.mol” con un sistema químico experto ad hoc para ingresar la molécula al sistema Q(SAR) elegido.
Conclusión
La empresa continuó y finalizó el registro por equivalencia.
