En los últimos años nos hemos familiarizado con el término Q(SAR) asumiendo que se trata de un método “in silico”, basado en el diseño molecular computacional, para estimar la toxicidad de una sustancia química en forma rápida, sin recurrir a la experimentación con animales de laboratorio y poder clasificar indubitablemente el riesgo de exposición a la sustancia química bajo escrutinio.
Esa asunción es falaz, conduce a errores de interpretación y aberraciones regulatorias ya que sin experimentación animal no existirían los estudios Q(SAR), no tiene relación con el diseño computacional de productos químicos (salvo en lo que se refiere a la predicción de resultados de la molécula bajo diseño); la predicción toxicológica y la clasificación de riesgo de exposición no es indubitable, por lo que es más procedente conocer las bases científicas de los estudios Q(SAR) sus bondades, limitaciones, campos de aplicación y sistemas de ejecución.
La estructura de una molécula es función, fundamentalmente, de la identidad de los átomos que la componen, como están estos distribuidos en el espacio y como se unen entre sí. Es sabido que las propiedades toxicológicas de una sustancia química – la capacidad de ejercer un efecto negativo en la homeostasis, estado basal, desarrollo, vitalidad, etc., etc., de un organismo o ser vivo – se basan en la identidad y/o disposición espacial de ciertos átomos o grupos de átomos presentes en una molécula. Estos átomos o grupos de átomos responsables de determinada propiedad toxicológica se denominan “sitios activos” de la molécula y cada vez que identifiquemos la presencia de determinados sitios activos en cualquier molécula podremos considerar la posibilidad de que ésta presente las propiedades toxicológicas atribuidas a los “sitios activos” identificados en ella.
En lo anterior se basa el concepto de “relación entre la estructura de una molécula y la actividad toxicológica que ésta posee”, simplificando “Relación Estructura-Actividad”, en inglés “Structure-Activity Relationship” y en siglas, SAR.
Cuando a través de métodos matemáticos, estadísticos, computacionales, etc., llegamos a cuantificar la relación entre la estructura de una molécula y la actividad toxicológica que ésta posee hablamos entonces de relación cuantitativa (mensurable) y utilizamos la sigla Q(SAR) “Quantitative Structure-Activity Relationship”.
Queda aclarar que las propiedades de una molécula relacionadas con su estructura, se han extendido del campo toxicológico a los campos biológico, eco-toxicológico y físico-químico, por mencionar la conceptualización de dominios más amplia.
De aquí se deduce que SAR -y Q(SAR) – no es una herramienta de diseño químico computacional sino una herramienta de predicción de base lógica, química y matemática, de ciertas propiedades atribuibles a una sustancia química, propiedades que pueden quedar expresadas cualitativamente como por ejemplo con la expresión, “la sustancia es genotóxica”, o cuantitativamente como “la sustancia posee una toxicidad oral aguda en ratas sprague dawley definida por un end point asociado a una dosis letal sub-cincuenta de 38.56 mg/Kg de peso corporal”.
Hemos descrito la relación entre un sitio activo y su propiedad relacionada; por citar un ejemplo básico: la presencia de un grupo aromático mono o di-alquil amino se revela como un alerta de genotoxicidad. Cuando, a través del uso de un sistema experto y una serie de bases de datos relacionadas con el mismo, evaluamos la estructura de una sustancia para la cuál no poseemos estudios en animales o datos de epidemiología humana relativos a un determinado end point (podría ser la toxicidad oral aguda antes referida), el sistema estará en condiciones de identificar el alerta estructural y comparará la estructura química lineal y espacial de nuestra molécula incógnita con varias (unas pocas, algunas decenas, o muchas) moléculas que poseen el mismo alerta estructural y para las cuáles existen datos experimentales, obrantes en las bases de datos mencionadas, y a través de un determinado algoritmo el sistema emitirá un resultado sobre la posesión, y eventualmente la graduación, de la actividad toxicológica de nuestra molécula incógnita.
Es decir, las predicciones Q(SAR) no prescinden de los datos experimentales obtenidos a partir de ensayos con animales de laboratorios, necesitan de estos. Lo mismo aplica para los datos experimentales provenientes de estudios eco-toxicológicos, estudios de destino ambiental, o estudios fisico-químicos y la predicción de parámetros en estos campos específicos.
La utilidad de los estudios Q(SAR) tiene dos valoraciones relevantes en los campos de la investigación y desarrollo de nuevas moléculas, o nuevas aplicaciones de moléculas conocidas en la farmoquímica, agro-industria, industria alimenticia y distintas ramas de la química en general por un lado, y por otro en el campo regulatorio en relación a la evaluación de riesgo y clasificación toxicológica de las sustancias químicas objeto de regulación.
En el campo de investigación y desarrollo ofrece la ventaja de poder evaluar el destino de la asignación presupuestaria para la concreción de un determinado proyecto, considerando los resultados predictivos antes de la ejecución de decenas de estudios de corto, mediano y largo plazo en función de dichos resultados. Sabiendo que las actividades de investigación y desarrollo insumen varios años de trabajo y cifras millonarias a invertir, no es una ventaja menor contar con tales datos para la toma de decisión.
En el campo regulatorio cuando se enfrenta el proceso de registro de una molécula genérica con la presunción de equivalencia con otra que ha sido objeto de patentamiento y registro original o previo, puede evaluarse la condición de equivalencia toxicológica y/o eco-toxicológica entre ambas cuando no se ha satisfecho totalmente la condición de equivalencia química. Dicha condición debería evaluarse a través de ensayos de mediano y largo plazo, sin embargo algunos organismos regulatorios ofrecen la ventana de oportunidad de la evaluación de los resultados predictivos. Es fundamental tener presente que estos últimos deben obtenerse a través del uso de sistemas expertos confiables, validados, reconocidos internacionalmente como QSAR EPA T.E.S.T., OECD QSAR TOOLBOX KIT, DEREK, VEGA, TOXTREE y varios otros, los que difieren fundamentalmente en el algoritmo predictivo, las bases de datos asociadas, la versatilidad de uso y su costo, entre otras circunstancias.
Por último, pero no por menos importante, queda explayarse sobre la evaluación de los resultados obtenidos con los sistemas expertos citados. Teniendo presente que los resultados son, al fin y al cabo predicciones, es necesario decidir qué hacer con los mismos, lo que significa ni más ni menos: aceptarlos o rechazarlos. Como toda predicción, los resultados ofrecen un sesgo respecto de valores reales (los que se obtendrían si se realizaran fácticamente los estudios subrogados), sesgo que cada algoritmo inclina hacia la mayor probabilidad de entrega de resultados “falso positivos” que “falso negativos”, por lo que el criterio, conocimiento, habilidad, experiencia y rigurosidad del profesional o grupo evaluador, es tanto o más importante que el sistema experto mismo. Esto se destaca por la responsabilidad que se asume al asignar o rechazar un presupuesto de investigación y desarrollo, o más aun, al aprobar o rechazar un registro por equivalencia.
En base a esto último el Documento Guía número 69 de la OECD sobre validación de modelos Q(SAR) solicita como característica fundamental la explicación “mecanicista” posible que justifique el resultado predictivo. Dicha explicación mecanicista nunca puede quedar limitada a las conclusiones computacionales del sistema experto utilizado sino que deben ser exigidas al evaluador quién debe contar con los conocimientos fundamentales y la experiencia necesaria en los campos de la química y toxicología relativos al objeto de la predicción.
